由台灣胞外體學會、台灣外泌體產學聯盟、台灣研發型生技新藥發展協會(TRPMA)、台大醫學院、財團法人生物技術研究中心、與乳癌防治基金會等重量級產學研單位,聯合主辦之「外泌體法規政策與挑戰座談會」於 4 月 7 日圓滿落幕。本文上承〈日本外泌體產官學界第一線挑戰與契機〉一文,實錄摘要台日多方專家於座談會專題討論期間,就細胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)和外泌體相關領域,發表的產業觀點與獨家洞察。
大規模製造 EVs 的挑戰,3D 培養與永生化更穩定
日本外泌體學會理事長暨東京醫科大學教授落谷孝広指出,目前最受歡迎的量產方式為使用微載體技術(microcarriers)搭配生物反應器(bioreactor)。這樣大規模培養貼附型細胞的 3D 技術組合,能夠模擬體內環境,細胞可部分附著、懸浮於動態流體中,使得條件更接近生理狀態,比起傳統 2D 培養方式更有利於穩定、大量地生產 EVs。他回應先前演講中的觀點並指出,雖然日本現在並未有合適的 CDMO 廠商,但未來生物反應器的技術應該由 CDMO 執行才較符合經濟效益。
艾萬霖生技副總經理林昇鋒指出,不同 EVs 規格差異大,目前大致可分為三類:天然型(Natural EVs)原始細胞自然釋放未經修改。工程型(Engineered EVs)透過基因工程、物理或化學方法進行改造,使其功能更強或更具靶向性。極簡修飾型(Minimally Modified EVs)則進行少量或非永久性加工,保留天然結構但賦予特定功能。不同產製方法會造成 EVs 性質改變,因此需要更細緻的鑑定與生物標記分析。
東京慈惠會醫科大學副教授藤田雄接續前兩位的論述指出,生物標記固然某種程度上反映目標 EVs 的當前狀態,但必須注意被標記過的 EVs 是否和未標記時保有相同功能和狀態,他以自己研究特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的經驗為例,毋需標記的 EVs 其實相當適合進行工程化修飾,並且如果條件許可儘量使用永生化細胞(immortalized cells),因為相較於初代細胞(primary cell),前者更穩定且更符合經濟效益也利於建立 GMP 生產流程。
安全優先,EVs 仍需更多臨床追蹤數據
財團法人醫藥品查驗中心新藥科技組組長賴怡君強調,安全性仍是最優先事項。美國俄亥鄂州州立大學教授暨陽明交通大學玉山學者李利以自身經驗補充道,EVs 進入人體和進入動物模型後的持續時間有所不同,相關的免疫反應或安全性評估要更全面。
藤田雄副教授接續前者觀點指出,非人類來源 EVs 在人體的效果,需要謹慎地考量劑量效應,「兩劑確認安全,但可能第三劑就產生危險性。」落谷孝広教授亦表示,當前無法完全了解重複注射 EVs 對人體的長期影響,他建議進一步展開臨床追蹤與非臨床毒理分析,才能有更堅實的數據來評估安全性。此外,諸位專家都認同相較於條件培養液(conditioned media),外泌體作為治療因子更明確,因為可控性與穩定性較佳。
厚生勞動省森田和機組長指出,當前醫療實務中要區分條件培養液與 EVs (也包括外泌體)是有困難的。沒有經過純化分離等步驟充滿雜質的條件培養液,若是被作為療法則患者安全無法得到保障。
轉譯醫學與資金挑戰
專家們認為外泌體與傳統藥物完全不同,難以用藥物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient, API)方式定義,因此更需教育臨床醫師與病患,讓他們理解「這是一種全新治療模式」。藤田雄副教授指出,EVs 研究應針對「當前無有效療法的疾病」優先開發,因為針對未滿足醫療需求的病症,更容易取得法規與資金支持,從研究走入臨床的可能性也才能更高。
談及外泌體或 EVs 相關研究與商業化過程的資金籌措挑戰,兩位日方學者坦言,政府與產業界資金總量是有限的,而在日本,誘導型多潛能幹細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)領域因為種種原因相當熱門,相較之下,外泌體或 EVs 相關項目就得準備更周全才能獲得青睞。
抗老化不等於抗疾病,醫療廣告不應誇大
與會來賓針對外泌體產品「抗老化」的宣傳標語進行深度探討。落谷孝広教授與台灣多位專家一致認為,「抗老化」作為醫療效果聲稱並不合適,除非能夠證明其與特定病理(如早衰症)相關,否則多屬於保健品廣告範疇。
厚生勞動省森田和機組長指出,若療法本身無明顯毒性,在日本私人診所可採自費方式提供,但若宣稱為藥品則需符合更高法律門檻。但他也坦言,當前日本相關法律並不完善,有關於醫療廣告罰則與外泌體相關法律的討論與確立仍需時間補全。但台灣與日本專家們皆強調,醫療廣告不應誇大,並鼓勵投入更多臨床試驗以確立科學證據。
當前世界外泌體和 EVs 相關產業處在關鍵時刻,台灣與日本產官學各界都有可相互借鑒學習之處,盼各界攜手並進,把握外泌體產業轉捩點,厚植實力一步領先步步領先,讓彼此走得更穩更遠。